研究者らは脳疾患の治療を目的とした新たな遺伝子ツールを開発
アラン・ボイル著
科学者たちは、てんかん、睡眠障害、ハンチントン病などさまざまな脳疾患の治療に最終的に使用できる可能性がある新しい種類の分子ツールキットを開発したと述べている。
このキットには現在、エンハンサーAAVベクターと呼ばれるタイプのツールが1,000個以上含まれています。AAVは「アデノ随伴ウイルス」の略です。シアトルのアレン脳科学研究所とワシントン大学の研究者を含むコンソーシアムは、無害なアデノ随伴ウイルスと遺伝子組み換えDNAの断片を組み合わせ、脳内の特定のニューロンを標的とし、他の細胞には影響を与えない遺伝子治療パッケージを開発しました。
研究者らは、本日Cell Press系列の学術誌に掲載された8つの論文で、その研究結果を発表しました。この研究は、国立衛生研究所（NIH）のBRAINイニシアチブが資金提供している「精密脳細胞アクセスのための武器庫（Armamentarium for Precision Brain Cell Access）」プロジェクトの一環です。
「適切な細胞を、適切な方法と適切なタイミングで標的とすることこそが、精密脳医療の未来です」と、BRAINイニシアチブのディレクターであるジョン・ンガイ氏はニュースリリースで述べています。「これらのツールは、私たちをその未来に近づけると同時に、脳の細胞と回路に関する現在の知識を広げてくれます。」
研究著者の一人であり、アレン研究所の准研究員であるジョナサン・ティン氏は、エンハンサーAAVベクターは脳や心臓、肝臓などの他の組織の細胞を標的とするために以前にも使用されてきたと指摘した。例えば3月には、アレン研究所とシアトル小児研究所の研究者が率いるチームが、重篤なてんかんを引き起こす遺伝性疾患であるドラベ症候群の治療に有望なAAVベクターを発表した。
「この新しいコレクションのユニークな点は、細胞タイプを標的とする新しいツールの膨大な量です」と、ティン氏はGeekWireへのメールで述べた。「脳の理解を深めるためのツールが少しずつ集まるのではなく、今や私たちは、脳の複数の領域と脊髄における驚くほど多様な細胞タイプにアクセスし、細胞機能に作用するための、いわば津波のような新しいツールを手に入れているのです。」
脊髄、皮質、線条体など、中枢神経系の様々な領域における様々な細胞種を標的とするように、異なるエンハンサーAAVベクターが設計されました。この特異性は、標的治療の新たな道を開く可能性があります。例えば、線条体の機能不全はパーキンソン病やハンチントン病などの運動障害と関連しており、薬物依存症にも関与している可能性があります。
「病気は通常、特定の細胞種の欠陥から生じ、生物全体から生じるものではないという共通原則があります。例えば、てんかんは神経系の疾患ですが、実際には神経系内の特定のニューロンの疾患です」と、アレン研究所分子遺伝学ディレクターで本研究の著者であるボシリカ・タシック氏は述べています。「これらのニューロンを修復したいのであれば、それらのニューロンだけにアクセスしてみることができます。重要なのは、脳細胞を理解し、その機能を理解するために刺激を与え、そしてこれらの細胞の欠陥部分を修正・修復するための、細胞種特異的なアクセスです。」
ある研究では、分子ツールの一つが睡眠を制御する希少な細胞を標的としていることが記録されている。「このツールや様々な派生ツールは、睡眠の中枢制御をより深く理解したり、ヒトの睡眠障害に介入したりするために利用できる可能性があると推測するのは妥当です」とティン氏はGeekWireに語った。「具体的な応用範囲はまだ決まっていません。」
これらの研究で述べられている実験は、マウス、ラット、マカクザルに加え、これらの種、マーモセット、そしてヒトの組織サンプルを用いて実施されました。研究の一つでは、機械学習モデルを用いて、アカゲザルの脳の特定領域を標的とする最も有望なエンハンサーを特定しました。この領域は背外側前頭前皮質として知られ、ヒトではワーキングメモリと衝動制御に関与しています。
短期的には、この新しいツールキットは、研究者が動物モデルを用いて中枢神経系における様々な種類の細胞の働きについて新たな知見を得るのに役立つはずです。また、それらの細胞の特定の機能をオンまたはオフにする方法を学ぶことにも役立つはずです。ハーバード大学とブロード研究所の神経生物学教授であるゴードン・フィッシェル氏は、多様な細胞タイプへのアクセスは「脳の理解とヒトの神経疾患の治療法開発における画期的な出来事となるだろう」と述べています。
臨床応用が実現するまでには、しばらく時間がかかるかもしれません。「これらの新しいアプローチがどれほど速く臨床に導入されるかは現時点では不明ですが、今後2～3年という比較的早い時期に、こうした分野での進歩が見られると期待しています」とティン氏は述べました。「これは、細胞の種類を標的とせず、期待外れの結果に終わったバージョン1.0戦略の失敗に続く、『バージョン2.0』アプローチの開発という形になるかもしれません。」
ティン氏と彼の同僚たちは、ツールキットへの習熟が進むにつれて、ツールの安全性と有効性が向上することを期待している。「このシナリオは、将来、様々な中枢神経系疾患に当てはまると予想しています」と彼は述べた。
本日発表された研究には、アレン脳科学研究所とワシントン大学に加え、ブロード研究所、ハーバード大学医学部、デューク大学、カリフォルニア大学アーバイン校、カリフォルニア大学バークレー校、ピッツバーグ大学、カーネギーメロン大学、スタンフォード大学、そしてAddgeneが協力しています。研究に使用されたツールとデータは、アレン研究所の遺伝子ツールアトラスおよびAddgeneを通じて無料で入手できます。
本日発表されたBRAIN Armamentariumに関連する論文は以下のとおりです。
- ニューロン：「脳の回路を、一度に1種類、あるいはそれ以上の細胞の種類ごとに探る」
- Cell: 「皮質細胞種への遺伝的アクセスを可能にするエンハンサーAAVとトランスジェニックマウスラインのセット」
- 細胞ゲノミクス：「哺乳類皮質における細胞タイプ特異的エンハンサーの予測方法の評価」
- Cell Reports：「げっ歯類およびマカクにおける脊髄運動ニューロンおよび下行性運動経路を標的とするエンハンサーAAV」
- Cell Reportsの方法：「ミクログリアを標的とすることが提案されているAAVカプシドは、前脳興奮性ニューロンにおける遺伝子発現を誘導する。」
- Neuron：「異なる介在ニューロンのサブタイプを標的にして操作するためのエンハンサー-AAV ツールボックス。」
- Neuron：「線条体細胞の種類と回路にアクセスし、それらを撹乱するためのエンハンサーAAVツールボックス」
- Neuron：「エンハンサーAAVベクターを用いた脳内皮細胞の特異的標的化」
- Neuron：「アカゲザルゲノムにおけるエンハンサーの機械学習による識別」
