科学者たちは、謎のDNA断片を細胞の成長と腫瘍抑制に結び付けている。
アラン・ボイル著
数千万年にわたる進化の分岐にもかかわらず、なぜ一部の遺伝子コードはほとんど変化しないのでしょうか？CRISPRと呼ばれる遺伝子編集技術を活用した新たな研究で、少なくとも一部のDNAコードが健康な細胞の成長を維持し、腫瘍細胞の増殖を阻害するために不可欠であることが明らかになりました。
本日ネイチャー・ジェネティクス誌に掲載されたこの研究は、「これらの高度に保存された要素の大規模な重要性を発見した初の研究」であると、シアトルのフレッド・ハッチンソンがん研究センターの主任著者であるロブ・ブラッドリー氏はニュースリリースで述べた。
ブラッドリー氏と彼の同僚は、これらの超保存要素の謎を解明することで、がん治療の新たな道が拓かれる可能性があると述べている。
この研究は、毒エクソンと呼ばれる特殊なDNA断片に焦点を当てた分子解析から始まりました。毒エクソンは特定のタンパク質の産生を阻害することで細胞の活動を制御します。細胞機能の「キルスイッチ」と呼ばれており、異常をきたすとてんかんなどの疾患を引き起こす可能性があります。しかし、本来の機能を発揮すると、望ましくないタンパク質の産生を「毒化」し、細胞を正常な状態に保つことができます。
科学者たちは以前から、毒エクソンと超保存配列の重複に気づいていましたが、毒エクソンがなぜそれほど重要なのか、進化圧力の影響を比較的受けずに済んだのかという疑問を抱いていました。この謎を解くため、フレッド・ハッチ研究所の研究チームは、ガイドRNA分子で改変されたCRISPR遺伝子編集酵素を用いて、ヒト細胞のDNAコードから数百の毒エクソンを探し出し、切り取りました。
ブラッドリー氏と、本研究の筆頭著者であるフレッド・ハッチ研究所の研究者ジェームズ・トーマス氏は、この技術を「代替エクソン除去用ペアガイドRNA （ paired guide RNAs for a lternative exon r e moval）」、またはpgFARM（「ピッグファーム」のように発音）と呼んでいます。「ジェームズ氏の研究のユニークな点は、そのアプローチそのものではなく、ハイスループットでそれを実行していることです」とブラッドリー氏は述べました。
研究者らは、ヒト、マウス、ラットにおいて高度に保存されている465個の毒素エクソンと、それほど高度に保存されていない91個の毒素エクソンを特定した。実験室のシャーレで培養した細胞において、高度に保存されているエクソンをノックアウトしたところ、細胞は死滅した。
研究チームはその後、肺腫瘍を患った生きたマウスを用いて、毒エクソンの役割を検証した。多くのエクソンは、実験シャーレ内の細胞と同様に、正常な細胞の成長に必須であった。さらに興味深いことに、一部のエクソンは「臨床的に意義のある」腫瘍抑制効果を示したと研究者らは報告している。
腫瘍と戦う毒素エクソンは、細胞のタンパク質合成機構の重要な部分であるRNAスプライシングを制御する遺伝子内に出現する傾向がある。これらのエクソンは、腫瘍の増殖を促進する可能性のあるRNAスプライシング因子を抑制する可能性がある。
科学者たちはすでに、さまざまな疾患の一因となるRNAスプライシングの問題を解決する技術に取り組んでおり、トーマス氏は、極めて保存性の高い毒素エクソンが、がん治療に特化した新たな分子標的への道を示してくれることを期待している。
「ターゲットが見つかれば、既存の治療用技術を活用するのは簡単です」と彼は語った。
1月8日午後6時15分（太平洋標準時）更新：実験で使用された手順をより正確に記述するために、このレポートを微調整しました。Nature Genetics誌掲載論文「RNAアイソフォームスクリーニングによる超保存性毒エクソンの必須性と腫瘍抑制活性の解明」の著者は、トーマス氏とブラッドリー氏に加え、ジェイコブ・ポラスキ氏、チン・フェン氏、エマ・デ・ニーフ氏、エマ・ホッペ氏、マリア・マクシャリー氏、ジョセフ・パンガロ氏、オースティン・ガベル氏、アンドレア・ベルヴィル氏、ジャクリーン・ワトソン氏、ナオミ・ンキンシ氏、アリス・バーガー氏です。
