フレッド・ハッチ研究所の研究：RNAの改変は免疫療法薬の使用期間を延長する可能性がある
シャーロット・シューベルト著
RNAを変化させる実験的化合物は、がん細胞に対する免疫療法薬の有効性を高め、その使用範囲をより多くの患者に広げる可能性があることが、フレッド・ハッチンソンがん研究センターのマウスを使った研究で示唆されている。
チェックポイント阻害剤として知られる免疫療法薬は、免疫系を誘導して腫瘍を攻撃させるもので、一部の癌患者に劇的な命を救う効果をもたらす可能性がある。
しかし、多くの患者はこれらの薬剤に反応せず、乳がんなど一部の腫瘍の種類では効果がほとんどありません。今回の新たな発見は、治療可能な患者数と腫瘍の種類を増やす道筋を示す可能性があります。
この研究結果は、こうした薬剤に最も感受性の高い腫瘍が、同時に最も厄介で変異の激しい腫瘍型でもあることを示した過去の研究を裏付けています。進行期メラノーマはその重要な例です。この致死性の高い腫瘍の患者の約半数は、チェックポイント阻害剤による長期治療に反応を示します。
メラノーマがこのような免疫療法に特に敏感な理由の一つは、そのDNAが複雑に絡み合っているためだと考えられます。腫瘍細胞における複数の変異が、一連の異常なタンパク質をコードしています。これらの異常なタンパク質の小片が細胞表面に付着し、免疫系によって異物として認識されます。
これらの薬は免疫系を活性化させ、がん細胞を認識して殺傷する力を高めることで作用します。免疫系に対する分子的な「チェックポイント」を解除し、その活性を高めることから、「チェックポイント阻害剤」と呼ばれています。
「私たちは通常、変異を悪いものと考えます」と、フレッド・ハッチ研究所の計算生物学者で、本論文の共同上級著者であるロバート・ブラッドリー氏は、フレッド・ハッチ研究所のニュースリリースで述べています。「しかし、腫瘍が一度発生し、そこに多くの変異があれば、それは良いことになり得ます。なぜなら、それによって私たちは新しい、革新的な治療法を利用できるようになるからです。」
DNA損傷を引き起こす薬剤が、同様にがん細胞のチェックポイント阻害剤への反応性を高めるかどうかを検証している研究者もいる。しかし、メモリアル・スローン・ケタリング研究所の医師科学者オマール・アブデル＝ワハブ氏は、このようなアプローチには、健康な細胞に永続的な損傷を与える可能性があるなど、欠点があると指摘する。同氏は、木曜日にCell誌に掲載された新たな論文の2人目の共著者である。
新たな研究で、ブラッドリー氏とアベル＝ワハブ氏は、パンデミック中にファイザー社とモデルナ社のワクチンの原料として有名になったRNAに注目した。RNAはタンパク質の生成においてDNAとの媒介として機能している。
RNA分子の配列を変えると、それがコードするタンパク質も変化します。しかし、DNAとは異なり、RNAは短命であるため、変化は一時的なものです。
いくつかの実験化合物は細胞全体のRNA配列に変化をもたらすことが知られており、その中には新たな研究の焦点となった2つ、インジスラムとMS023も含まれる。
研究者らは、インジスラムとMS023が癌細胞による異常タンパク質の産生を誘導し、免疫細胞による認識を促進することを発見した。この認識は、細胞表面に存在する一連の異常タンパク質を介して行われた。
重要な実験において、研究者らは、通常はチェックポイント阻害剤に反応しない腫瘍細胞を移植したマウスにインジスラムを投与した。マウスにインジスラムを投与すると、チェックポイント阻害剤への反応として腫瘍の増殖が大幅に遅くなった。
新しい化合物は、RNAの正確な生成に関与するスプライソソームと呼ばれる小さな細胞機構を破壊することで作用すると思われる。
どちらの薬剤も、初期のヒト試験において毒性が認められなかった他の薬剤と類似している。毒性がないことは、これらの化合物を免疫療法と組み合わせてヒト臨床試験に用いる上で好ましい兆候であると研究者らは述べているが、さらなる前臨床研究が必要である。
研究者たちは、研究結果を臨床に役立てるために商業パートナーを探している。
