ワシントン大学の科学者らがAIを使って「創薬不可能」なタンパク質を分解し、新たな治療法への道を開く
リサ・スティフラー著
科学者の間で「本質的に無秩序なタンパク質」として知られるこのゆらめく標的は、数十年にわたり特注の薬剤や抗体による捕捉を逃れてきた。しかし、それらはオピオイド受容体の活性化、神経変性に関連するタンパク質の異常な挙動の誘発、インスリン産生細胞の死滅など、非常に重要な生物学的役割を果たしていたため、研究者たちは追跡を続けてきた。
ノーベル賞受賞者のデイビッド・ベイカー氏が率いるワシントン大学の研究室の科学者たちは、生成AIを用いて、形を変える分子を捕捉するタンパク質を作製し、この難題を解決しました。この発見は、新たな医薬品や診断ツールの開発につながる可能性があります。
ヒトの体内に存在するタンパク質のほぼ半分は本質的に無秩序ですが、「それにもかかわらず、それらを薬物で確実に制御する方法がありませんでした」とベイカー氏は声明で述べています。「これらの研究は、生物学の非構造化部分を解明するための新たなツールを世界中の科学者に提供することで、この状況を変えます。」
定義された固定形状に折り畳まれる一般的なタンパク質とは異なり、本質的に無秩序なタンパク質は、ゆでたスパゲッティに似ており、柔らかく、安定した構造がありません。
ワシントン大学の科学者たちは、結合するアミノ酸の短い範囲に焦点を絞り、つなぎ合わせてさまざまなターゲットに適用できるタンパク質パーツのライブラリを構築した。
研究者たちは、カスタムメイドのタンパク質を試験し、有望な結果を得ました。あるタンパク質は培養ヒト細胞における疼痛シグナルを阻害することに成功し、別のタンパク質は2型糖尿病に関連するタンパク質凝集体を溶解しました。この技術は、新生児のスクリーニング検査で用いられる疾患マーカーなど、希少だが重要な分子の検出とタグ付けにも有用であることが証明されました。
結果は驚くべきものでした。デザイナータンパク質は、試験した43の標的のうち39に吸着することに成功し、その成功率は91%でした。それぞれのタンパク質は標的を正確に包み込み、しっかりとした特異的な抱擁を形成しました。
タンパク質工学への新たなアプローチは、2本の論文で説明されています。1本は本日Science誌に掲載され、もう1本はプレプリントとして入手可能です。20名を超える著者の大部分は、ウィスコンシン大学生化学科と、ベイカー氏が率いる同大学のタンパク質設計研究所に所属しています。
世界中の研究者がオープンソース ソフトウェアにオンラインでアクセスできます。
ベイカー研究室の元大学院生で、現在はポスドク研究員であるケジア・ウー氏は、ハンルン・ジャン氏とデリック・ヒックス氏と共に、 Science誌に新たに掲載された論文の共同筆頭著者です。ウー氏は、このプロジェクトは非常に困難でありながら「創造的な思考の余地」を与えてくれたため、刺激的だったと述べています。
ウー氏は、そうしたアイデアのほとんどはナンセンスで失敗するだろうと述べた。「でも、そうすることでアイデアを絞り込むことができます。考えの中に理にかなったものが一つ見つかるかもしれません。そして、それに基づいて作業を始めるのです」と彼女は続けた。「それが私が一番気に入っている部分です。非伝統的な方法、非伝統的な考え方を思いつくことができるのです。」
本質的に無秩序なタンパク質は形のない性質を持っているため、当初は解決策を戦略的に考えることは困難でしたが、その流動性には利点があります。
構造化され折り畳まれたタンパク質は、通常、結合タンパク質として1つの解しか持たないとウー氏は述べた。「しかし、構造可塑性は…実際には分子を様々な方法で標的とする自由を与えてくれます。そして、機能させるにはそのうちの1つだけで十分です。」
「本質的に無秩序な領域結合タンパク質の設計」と題されたサイエンス論文の他の著者は、Caixuan Liu、Edin Muratspahić、Theresa Ramelot、Yuexuan Liu、Kerrie McNally、Sebastian Kenny、Andrei Mihut、Amit Gaur、Brian Coventry、Wei Chen、Asim K. Bera、Alex Kang、Stacey Gerben、Mila Ya-Lan Lamb、Analisa Murray、Xinting Li、Madison Kennedy、Wei Yang、Zihao Song、Gudrun Schober、Stuart Brierley、John O'Neill、Michael Gelb、Gaetano Montelione、Emmanuel Deriveryです。
