ここに意外な展開がある：ワシントン大学の生化学者が、タンパク質のポケットを巧みに盗み、利益を上げる方法を発見した
アラン・ボイル著
ワシントン大学の研究者らは、小さなポケットを持つ分子構造を作り出すコードを解読した。この構造は、カスタム設計されたタンパク質のレパートリーを拡大する可能性がある。
専門的にはベータシートと呼ばれるこれらの構造は、代謝経路や細胞シグナル伝達に影響を及ぼすと考えられています。これらの構造を正確な配置で合成する方法が分かれば、エイズ、がん、アルツハイマー病などの疾患の新たな治療法の開発につながる可能性があります。
ワシントン大学の生化学者デイビッド・ベイカー氏とタンパク質設計研究所の同僚たちは長年にわたり、タンパク質のフォールディングを詳細に研究してきました。フォールディングとは、タンパク質が標準的なアミノ酸配列を用いて多様な分子構造を構築するプロセスです。
タンパク質の折り畳まれた形状は、鍵の形状によって異なる錠前を開けることができるのと同じように、その機能を決定します。βシート内の分子ポケットは、鍵の刃に刻まれた突起やノッチのように機能し、細胞プロセスにおいて、リガンドと呼ばれる他の分子を特定の方法で解錠します。
生化学者は、天然に存在するタンパク質を再構成することで、凹凸のあるベータシートを活用できる場合があります。しかし、自然界に存在しないポケットのパターンを設計しようとすると、残念ながら不可能でした。しかし、今週号のScience誌に掲載されたこのアプローチは、タンパク質の折り畳みに新たな可能性をもたらします。
「このアプローチにより、科学者はこれらのポケット、つまり空洞のサイズと形状を微調整することができ、カスタム設計されたタンパク質が特定の分子標的に結合して作用できるようになります」とベイカー氏はニュースリリースで述べています。「この手法は、自然界では見られない触媒反応など、全く新しい機能を持つ新しいタンパク質の設計への扉を開き、新たな診断検査や治療法の開発など、多くの応用の可能性を秘めています。」
ベータシートを均一な構造で構築すると、平たい麺や白鍵のように比較的平坦になる傾向があります。「しかし、この均一性に変化を加えることで、シートを所望の形状に曲げることが可能であることがわかりました」と、サイエンス誌論文の筆頭著者であるエンリケ・マルコス氏は述べています。マルコス氏はベイカー研究室の元ポスドク研究員で、現在はスペイン、バルセロナの生物医学研究所に所属しています。
均一性を破る一つの方法は、親水性（水を好む性質）または疎水性（水をはじく性質）の二つの分子構造をベータシート上に並べて配置し、構造的なねじれを生じさせることです。もう一つの方法はレジスターシフトと呼ばれ、ベータシート上の隣接する分子鎖間の結合を切断することです。これにより、鎖の1つが曲がるようになります。
研究チームは、これら2つの方法を使用することで、選択した場所にポケットを持つさまざまな安定したタンパク質構造を生成できることを示しました。
構造がどのように形成されるかを予測するために、ベイカー氏らはRosetta@Homeに着目した。これは、数十万台のコンピューターの空きメモリを活用してタンパク質フォールディングシミュレーションの数値計算を行うボランティアプロジェクトである。Rosettaプラットフォームは、オンラインのタンパク質フォールディングパズルゲーム「Foldit」の基盤としても機能している。
1月13日午後8時50分（太平洋標準時）の更新： GeekWireへのフォローアップメールで、ベイカー氏は、カスタム設計されたポケットを持つタンパク質の用途には、「（新しい代謝プロセスなどのための）酵素の設計や低分子センサー」が含まれる可能性があると述べた。
「重要なアイデアは、対象となる小さな分子が与えられれば、結合、感知、化学反応のためにカスタマイズされた形状のタンパク質結合ポケットを設計できるということです」と彼は書いています。
Marcos と Baker に加えて、Science 論文「曲線ベータ シートによって形成された空洞を持つタンパク質の設計の原則」の著者には、Benjamin Basanta、Tamuka Chidyausiku、Yuefeng Tang、Gustav Oberdorfer、Gaohua Liu、GVT Swapna、Rongjin Guan、Daniel-Adriano Silva、Jiayi Dou、Jose Henrique が含まれます。ペレイラ、ロン・シャオ、バヌマティ・サンカラン、ピーター・ズワルト、ガエタノ・モンテリオーネ。
