がんを殺す免疫療法の画期的な研究は副作用を軽減し、パフォーマンスを向上させる可能性がある
クレア・マクグレイン著
CAR-T免疫療法と呼ばれる新たながん治療法は、末期患者の一部においてがんを根絶しつつあります。しかし、初期の成功にもかかわらず、この治療法には依然として大きな欠点が残っています。CAR-T療法を受ける患者の多くは、命に関わる危険な副作用にも苦しんでいます。中には、この治療法が全く効果を発揮しない患者もいます。
しかし、シアトルのフレッド・ハッチンソンがん研究センターの研究者らによる研究から得られた、CAR T免疫療法の仕組みに関する新たな理解は、それらの問題を排除できる可能性のある再設計を示唆している。
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研究者らは当初、なぜ一部のCAR-T治療が他の治療法とは異なる特徴を持っているように見えるのか、たとえば、ある種の治療法は患者の体内に長く留まるのかを解明したいと考えていた。
この違いの原因を解明するため、研究者たちはCAR-T療法の効果を左右する2つの要素、すなわち患者のT細胞（病気と闘う免疫細胞）と、これらの細胞に組み込んでがん細胞を発見・破壊する人工キメラ抗原受容体（CAR）の関係性に着目しました。これら2つの要素は、シグナル伝達と呼ばれるプロセスを介して情報伝達を行います。
「この研究から、これらの受容体が実際にどのようにシグナル伝達を行っているかが分かりました」と、フレッド・ハッチ研究所免疫療法研究センターのリーダーであるスタン・リデル博士は今週の記者会見で述べた。この分野はまだ十分に理解されておらず、研究者らの研究結果は「新たな知見、驚くべき知見、そして今後の研究への確かな方向性を示したと思います」とリデル博士は述べた。
アレックス・ソルター研究者は、フレッド・ハッチの研究者であり質量分析の専門家であるアマンダ・パウロビッチ博士とともに、CD28と4-1BBと呼ばれる2つの異なる分子を使用するCAR T治療法を比較した。
現在FDAに承認されている2つのCAR-T療法を含む、現在のCAR-T療法の多くにはこれらの分子が含まれており、研究により、これらの分子が治療の作用に影響を与えることが示されています。科学者たちは、これらの分子がT細胞に指示を与える際に異なるタンパク質を使用するためだと考えていましたが、実際にはそうではないことが判明しました。
「これらの受容体の主な違いは、シグナル伝達の速度と強度の違いでした」と、リデル研究室の医学博士課程学生で本研究の筆頭著者であるソルター氏は述べた。「CD28 CARはより速く、より強いシグナルを発しました」一方、4-1 BBを持つCARはより遅く、より弱いシグナルを発しました。
面白いことに、サルター氏がリンパ腫を患ったマウスでこの2つを比較したところ、より速くて強い信号の方が癌を攻撃する効果が悪かった。
速くて強力なシグナル伝達治療は「当初は非常に強力な抗腫瘍機能を示しましたが、この抗腫瘍機能は急速に衰え、T細胞は疲弊してしまいました」とソルター氏は述べた。「対照的に、よりゆっくりと作用し、より穏やかな4-1BB CARシグナルは、T細胞の機能をよりよく維持することに繋がりました。」
重要なのは、このシグナル伝達の違いが CAR T 療法の副作用に対する解決策につながる可能性があることです。
「CD28がサイトカインの高濃度化をもたらすことは以前から知られていました」とリデル氏は述べた。サイトカインは重篤な副作用を引き起こし、他の副作用も引き起こす可能性のある分子である。「私たちのデータが真に示しているのは、その主な理由はシグナル伝達の速さと範囲だということです」
しかし研究者たちはそこで止まらなかった。サルター氏はさらに、CD28を使って改変したCARを設計し、分子の強力なシグナルを遅くして弱め、望ましくない影響を回避して、がんと闘う治療をより効果的にできる可能性がある。
「これは将来の自動車設計において考慮すべき改良点だと考えている」と彼は語った。
結果は有望ではあるものの、CAR-Tシグナル伝達の仕組みを完全に理解するための研究は、この研究が氷山の一角に過ぎません。この科学的理解をさらに深めることで、CAR-T治療をより微調整し、乳がんや肺がんなどの固形がんへの適用拡大を含め、より多くの患者に効果を発揮できるよう科学者たちが取り組んでいくことが期待されます。
GeekWireのHealth Techポッドキャストでは、スタン・リデル博士をはじめとする著名な研究者を招き、CAR-T免疫療法の劇的なストーリーを最新エピソードでお届けします。下のプレーヤーでエピソードをお聴きください。
