Watch

AIが科学者の薬剤、バイオセンサー、酵素などの開発方法をどのように変えているのか

ディープラーニングツール「RF Diffusion」は、インスリン受容体（青）に結合する新しいタンパク質（オレンジ）を生成するために開発されました。このツールは現在、バイオ医薬品企業によって様々な用途のタンパク質設計に活用されています。動画はこちらをクリックしてください。（タンパク質設計研究所画像）

シアトルの Outpace Bio 本社内で、上級科学者のボビー・ランガン氏がお気に入りのディープラーニングツールの 1 つに関するビデオを紹介しています。

ぼんやりとした塊が融合してタンパク質の分子モデルとなり、パステルカラーの原子が細胞標的、つまり免疫反応の調節因子を包み込みます。

このソフトウェアは、指示に従って画像を生成することで知られるAIモデルDALL-Eとほぼ同様の動作をします。「ゼロから画像を生成します」と、RF Diffusionと呼ばれるこのツールについてランガン氏は述べました。

しかし、このモデルはサイケデリックな猫や派手な風景ではなく、がんの免疫療法のデザインを夢見ている。

RF 拡散やその他の新しい AI ツールは、ランガン氏のような科学者がタンパク質から治療薬、産業用酵素、バイオセンサー、材料などを作り出す方法を変革しています。

シアトルの企業の多くはワシントン大学タンパク質設計研究所からスピンアウトしており、その最前線に立っています。

「10～15年前は、私たちはいわば異端児でした。今、中心舞台に立つことができて嬉しいです」と、IPDの所長デビッド・ベイカー氏は語った。同氏の研究所は、12社以上のスピンアウト企業や関連会社を育成してきた。「今、できることはたくさんあります」

タンパク質設計の分野はまだ発展途上です。昨年、IPDで開発されたCOVID-19ワクチンは、韓国で初めて、計算設計に基づくワクチンおよび治療法として規制当局の承認を取得しました。

しかし、潜在的な市場は広大だと、サイラス・バイオテクノロジーのCEO、ルーカス・ニボン氏はGeekWireに語った。タンパク質は、生体分子を正確に標的とすることができる形状に折り畳まれる能力を持っている。昨年、タンパク質ベースの治療薬などの生物学的製剤は、承認された医薬品の3分の1を占めた。

「10年後には、ほとんどの生物製剤は、部分的または完全にアルゴリズム的な手法によって設計されるようになるでしょう。私たちはまだその変革の始まりに過ぎません」と、ニボン氏はこの分野を概観した最近の講演で述べた。

OpenAI の DALL-E や ChatGPT などの生成 AI ツールを推進する同じ急速な AI の進歩は、科学者がタンパク質を設計する方法にも変化をもたらしています。

新しいタンパク質設計ツールの中には、ChatGPTのようにプロンプトからテキストを生成する「大規模言語モデル」と呼ばれるものもあります。結局のところ、タンパク質は20個のアミノ酸からなるアルファベットで構成されています。

左から: Outpace CEO の Marc Lajoie、シニアサイエンティストの Bobby Langan、CTO の Scott Boyken。 (GeekWire 写真 / シャーロット・シューベルト)

拡大する分野

RF Diffusionによって設計されたタンパク質（青）が、標的である免疫反応に関与するタンパク質（灰色）に結合する様子。動画はこちらをクリックしてください。（Outpace Image）

2020年、Alphabet社のDeepMindが、アミノ酸配列を入力としてタンパク質の折り畳み方を予測するディープラーニングツールを発表し、タンパク質設計の分野は爆発的に成長しました。

折り畳みのプロセスは、タンパク質とその環境内の複数の分子相互作用に依存しており、タンパク質がループ、ポケット、活性部位、およびその他の多数の部分に曲がるにつれて、相互作用が変化します。

DeepMindのAlphaFoldツールとIPDが開発した同様のソフトウェアは、2021年にサイエンス誌の「今年のブレークスルー」賞を受賞しました。これらのツールは、そのスピードと精度で科学者を驚かせました。

AlphaFoldは「画期的だ」と、このソフトウェアが広く使用されているフレッド・ハッチンソンがんセンターの基礎科学部門責任者、スー・ビギンズ氏は語った。

多数の独自仕様およびオープンアクセスの AI ツールがさらに進化し、科学者が新しいタンパク質をゼロから生成したり、既存のタンパク質を改良したりするのに役立っています。

「私たちが開発しているツールは非常に新しいため、ほとんどの企業はまだその使用に適応できていません」とベイカー氏は語った。

Outpace は、RF Diffusion などの IPD のオープンアクセスツールを、タンパク質エンジニアリングの目標に特化したソフトウェアスクリプト、プロンプト、トレーニングデータを使用してカスタマイズします。

昨年、アウトペースはサイラス氏、アルゼダ氏らと共に、タンパク質設計ソフトウェアの共有と改良を目的としたコンソーシアム「OpenFold」の創設メンバーに加わり、あらゆる人々のイノベーションを加速させることを目指しています。一部の企業は独自のツールも使用しています。

実験的に決定された細菌タンパク質の構造を、AlphaFold2 および OpenFold によって生成された構造と比較します。(OpenFold 画像)

イノベーションが投資を牽引しています。昨年だけでも、産業用タンパク質設計企業のArzedaは3,300万ドル、バイオセンサー企業のMonod Bioは2,500万ドル、そしてVilyaは5,000万ドルを調達しました。これらを含むIPDスピンアウト企業は、合計10億ドル以上を調達し、ブリストル・マイヤーズスクイブやギリアド・サイエンシズといったバイオ医薬品企業と提携関係を築いています。

その他のタンパク質設計のスタートアップ企業としては、DeepMindからスピンアウトしたIsomorphic Labs、Cradle、Generate Biomedicines、Profluent、そしてワシントン州バンクーバーに拠点を置くAbsciなどがあり、Absciは最近メルク社と最大6億1000万ドル相当の提携を結んだ。

これらの企業はすべて、AIを幅広い用途に活用する、より大規模なバイオ医薬品エコシステムの一部です。CBInsightsによると、AIを活用した創薬・設計スタートアップ企業は2019年以降、100億ドルを調達していますが、昨年はバイオテクノロジーへの資金流入が冷え込んだため、そのペースは鈍化しました。

より広範な用途の例としては、新しい薬物ターゲットのデータベースマイニング、小分子薬物の設計、シアトルのスタートアップ企業 Shape Therapeutics が注力している RNA ベースの治療法の開発などが挙げられます。

アウトペースは、シアトルとサウスサンフランシスコに拠点を置く細胞治療企業ライエル・イムノファーマからスピンアウトした企業です。ライエルは、遺伝子操作されたタンパク質を用いて免疫細胞を再プログラムし、腫瘍を攻撃する技術を開発しています。アウトペースのチームは、ライエルが現在乳がん、肺がん、その他の固形がんを対象とした臨床試験で試験している設計の開発に携わりました。

アウトペースは「細胞がどのように意思決定を行い、周囲の細胞に指示を出すかを再構築する」タンパク質を作ることを目指していると、IPDの元博士研究員でCEO兼共同創業者のマーク・ラジョワ氏は述べた。

アウトペース社の上級科学者ボビー・ランガン氏（左）と最高科学責任者スコット・ボイケン氏が、シアトルのサウス・レイク・ユニオン地区にあるアウトペース社の研究所でタンパク質構造を調べている。（アウトペース社の写真）

ツールキットの使用

Outpace社では、ランガン氏とその同僚たちは、RF Diffusionによって生成されたバックボーン画像を肉付けするために、別のIPDツールを活用しています。この2つ目のディープラーニングツールであるProteinMPNNは、タンパク質骨格にアミノ酸配列を埋め込みます。

しかし、DALL-Eが余分な指や鼻を「幻覚」のように見せることができるのと同様に、タンパク質工学用のAIツールは、正しく折り畳まれたり機能したりしない設計を作り出す可能性があります。「問題は、画面に映っているものが本当に本物かどうか、実際にはわからないということです」とラジョイ氏は言います。

ChatGPTを使えば、ユーザーは出力結果の事実関係を簡単に確認できます。一方、タンパク質設計ツールの出力結果を確認するには、はるかに多くの労力が必要です。

Outpaceの科学者たちはまず、AlphaFoldやOpenFoldの類似ツールを用いて、設計が目的の構造に折り畳まれるかどうかを計算的にテストします。そして、その設計が望ましい構造に折り畳まれるかどうかを予測します。そして、その設計に合格したタンパク質は実験室でテストされます。

アウトペースの研究室には、タンパク質を合成し、正しい標的に結合するか、特定の細胞シグナルを活性化するか、その他適切な挙動を示すかを評価する、きらびやかな装置がずらりと並んでいる。科学者が機械を操作し、赤いピークがタンパク質が安定しており、分解されていないことを示すグラフを吐き出している。

科学者たちは、実験室から得られたデータをモデルにフィードバックします。計算設計と評価を繰り返すたびに、彼らは意図した通りに折り畳まれ、機能するタンパク質の作製に近づいていきます。

このプロセスにより、新たな治療候補物質の開発期間を数年短縮できるとラジョイ氏は述べた。他の多くの企業も同様の反復的なワークフローを採用している。

ほんの数年前まで、科学者はタンパク質の設計のために大量のコードを作成していたが、最近のツールでは短いプロンプトのみを必要とする、とラジョイ氏は言う。

アウトペースの科学者チェルシー・ダンマイア（左）とウィリマーク・オベンザが、実験室での実験結果を調べている。（アウトペース写真 / ルカ・メルセデス）

誇大宣伝以上のもの

まったく新しいタンパク質をゼロから作ることに重点を置いている企業もあれば、Cyrus のような企業は既存のタンパク質治療薬の改良を目指している企業もあります。

サイラス氏のプロジェクトには、ファブリー病と呼ばれる稀な病気の治療薬として使われるタンパク質ベースの薬剤ファブラザイムの改良も含まれる。この薬剤は、使用する患者の免疫システムによって中和されることが多い。

ニボン氏によると、AIは一部の用途において、古い「統計物理学的」ツールをまだ追い越していないという。例えば、あるアミノ酸を別のアミノ酸に置き換えた場合の影響を予測するといった用途だ。サイラス氏はAIに加え、アミノ酸の相互作用に関する物理的法則と統計を組み込んだ、古いIPDツールであるロゼッタも使用している。

ソフトウェア・製薬会社シュレーディンガーのCEO、ラミー・ファリド氏は最近、機械学習の可能性を過大評価することに対して警告を発した。同時に、ファリド氏は、計算手法によって新薬候補の生成に必要な時間が大幅に短縮される可能性があるとも述べた。

アルゼダ社の共同創業者兼CEOであるアレクサンドル・ザンゲリーニ氏は、近年のタンパク質設計の進歩は「非常に意義深い」と述べた。しかし、企業には生化学の専門知識に加え、実験検証や商業規模の製造能力も必要だとザンゲリーニ氏は述べた。

「過剰な誇大宣伝というよりは、この分野の新参者たちが、最新のディープラーニングモデルさえあれば、タンパク質の設計と商品化に成功できると考えている、過剰な自信と世間知らずが見られるのかもしれません」とザンゲリーニ氏は述べた。

将来、タンパク質設計のためのツールはますます進化していくだろうとベイカー氏は述べた。現在活発に研究されている分野には、治療や産業利用を目的とした他のタンパク質の分解といった生化学反応を加速するための触媒設計の改良などが含まれるとベイカー氏は述べた。「今のところ、可能性は無限大です」とベイカー氏は語った。

研究者たちはタンパク質設計をパズルを解くことに例えています。Outpaceの休憩室は、この専門知識を反映しています。(GeekWire Photo / Charlotte Schubert)

幅広いアプローチと製品

ワシントン州の企業がタンパク質設計をどのように活用しているかに焦点を当て、以下のリストを作成しました。より包括的な企業リストについては、IPDスピンアウトに関するこちらの記事をご覧ください。

アルゼダ

事業内容： Arzedaは、ステビアの葉などの農産物を天然甘味料に変換する酵素や、植物油を代替肉の動物性脂肪代替物に変換する酵素など、工業用途向けのタンパク質を製造しています。あるプロジェクトでは、Arzedaは大企業と提携し、低温で作用する染み抜き酵素を用いて洗剤の改良に取り組んでいます。同社の技術スイートには、タンパク質の安定性、活性、製造性を向上させるために社内データで反復的に学習された独自の大規模言語モデルが含まれています。Arzedaの能力は、生成AIから商業製造まで多岐にわたります。

CEOのコメント：「私たちは、太平洋の水滴の数よりも多くのアミノ酸の組み合わせを解析し、特定の機能特性を持つインシリコタンパク質や酵素を創り出しています」と、共同創業者兼CEOのアレクサンドル・ザンゲリーニ氏は述べています。「20～30年後には、私たちの身の回りのほとんどの製品にコンピューターで設計された新しいタンパク質が組み込まれているか、あるいはコンピューターで設計されたタンパク質で作られているだろうと私は考えています。」

詳細: 酵素設計スタートアップが3,300万ドルを調達

モノ・バイオ

事業内容：モノッド・バイオは、COVID-19ウイルスやがん関連分子などの標的に結合すると発光するバイオセンサーを開発しています。結合すると、センサータンパク質は構造を変化させ、シンプルなデバイスで読み取ることができる発光信号を生成します。IPDスピンアウト企業は、独自に開発したアルゴリズムとIPDソフトウェアを用いて、研究ツールや臨床診断用としての使用を目的としたセンサーを設計しています。

CEOのコメント：「私たちは今、これまでにない精度とスピードで、新たな形状と新たなタンパク質間結合インターフェースを持つタンパク質とタンパク質アセンブリを設計できるようになりました。次のフロンティアは、低分子などの他の生体分子と同等の精度とスピードで結合するタンパク質を設計することだと考えています」と、MonodのCEO兼共同創業者であるダニエル・アドリアーノ＝シルバ氏は述べています。

詳細: タンパク質設計研究所のスピンアウト企業Monod Bioが分子バイオセンサー向けに2500万ドルを調達

モノド・バイオの研究者たち。左から：COOデイビッド・ショルツ氏、シニアリサーチアソシエイト、ギャビー・ジェシュケ氏、CEOダニエル・アドリアーノ＝シルバ氏、最高科学責任者アルフレド・キハノ・ルビオ氏。（モノド写真）

A-アルファバイオ

業務内容: A-Alpha Bio は、機械学習と、抗体とウイルス上の標的など、何百万ものタンパク質間相互作用を測定できる独自の実験プラットフォームを組み合わせています。

CEOのコメント：「当社の主要なエンジニアリング戦略は、タンパク質の挙動（特に、タンパク質同士の結合様式）に関する大量の実験データを作成し、機械学習モデルを訓練して、より優れた挙動を示す新しい配列を予測することです」と、IPDスピンアウトのCEO兼共同創業者であるデイビッド・ヤンガー氏は述べています。ヤンガー氏は、モデルの訓練に使用するデータの質と量が将来の進歩の鍵となると述べています。「十分なデータがあれば、完全なインシリコタンパク質エンジニアリングが可能になると期待しています。」

ワシントン大学発のスピンアウト 企業A-Alpha Bioがタンパク質発見プラットフォームに2,000万ドルを獲得

ワシントン州バンクーバーに拠点を置くバイオテクノロジー企業AbsciのCEO兼創業者ショーン・マクレイン氏は、2021年7月にNASDAQで株式公開を行い、チームと共に取引終了のベルを鳴らした。(Absci Photo)

アブシ

事業内容： Absciは、独自のソフトウェアとラボベースの検証技術を組み合わせてタンパク質の設計と試験を行っています。同社は最近、治療用抗体の開発に向けた新たなアプローチを発表しました。

CEOの発言:抗体などの生物製剤は「疾患の経路を正確に標的とする比類のない能力があり、薬物治療が不可能と考えられていた病状に革新的な治療法を提供します」とワシントン州バンクーバーに本社を置く同社のCEO兼創業者であるショーン・マクレイン氏は述べた。

「生成AIが構造と機能の予測を向上させ、計算能力が継続的に向上するにつれて、タンパク質設計原理の一般化がより容易になるでしょう」とマクレイン氏は述べた。その結果、研究者は動物実験やヒト実験を減らし、より正確で個別化された精密治療薬を開発できるようになるだろうと彼は述べた。

マクレイン氏はさらにこう付け加えた。「ChatGPTの比類のない普及スピードが何らかの指標となるならば、パーソナライズ医療は人々が考えるよりもはるかに早く実現するだろう。」

詳細： 最近株式を公開したバイオテクノロジー企業 Absci が、ワシントン州バンクーバーに新本社をオープンしました。