ジム・オルソン博士：自然、サソリ、そして革新的な思考の助けを借りて、がんを克服する方法
先日開催されたGeekWireサミットで最も人気を集めたセッションの一つは、がん研究者であり、シリアルアントレプレナーでもあるジム・オルソン博士による講演でした。オルソン博士はシアトル小児病院の主治医、ワシントン大学教授、そしてフレッド・ハッチンソンがん研究センターのメンバーでもあります。オルソン博士は、がんとの闘いにおいて、自身と同僚たちが行っている革新的なアプローチについて、その内幕を披露しました。
このセッションは、オルソン氏が2年前に行った、広く視聴されたTedXトークの最新版でした。「実に、たった2年の間に多くのことが起こりました」と彼は聴衆に語りかけました。
上記の GeekWire Summit での講演を視聴し、編集されたトランスクリプト、および Olson のスライドと写真を読み続けてください。
ジム・オルソン博士：シアトル小児病院とフレッド・ハッチンソンがん研究センターで私たちが行っていることはすべて、これらの子どもたちのためにあります。毎週クリニックに行くたびに、私は自分にこう問いかけます。「今日、二度とやりたくないことを何にしようか？」そして「私の研究室は、それをどう解決できるだろうか？」
2004 年に、脳腫瘍を患った 16 歳の少女が当院に来ました。左側 (下) に MRI での異常が見られ、中央に外科医が見た脳の状態が示されています。
さて、もし私があなたにメスを渡して、腫瘍を切除して正常な脳は残すように指示したら、どこから始め、どこで止めますか？この症例では、外科医のリッチ・エレンボーゲンはこの子に約16時間かけて手術を行いましたが、最終的に親指大の癌の塊が残されました。そのことを知ったその日、私たちは癌を光らせる方法を見つけようと決意しました。そうすれば将来、外科医が癌の脳を見て、正常な脳と区別できるようになるからです。
詳細は省きますが、この問題を解決するために、私たちはこの小さな生き物に目を向けました。これはイスラエル産のデス・ストーカーサソリです。このサソリはクロロトキシンと呼ばれる分子を生成し、脳腫瘍には作用しますが、正常な脳には作用しないことがわかりました。
実際、ここに写っているのは脳腫瘍のないマウスで、右は脳腫瘍のあるマウスです。脳腫瘍は鉛筆の芯ほどの大きさと非常に小さいのですが、サソリから抽出したクロロトキシンを近蛍光色素と呼ばれる小さな分子フラッシュライトに結合させて作った分子が見えています。この分子をマウスの尾静脈に注入すると、マウスの体内を巡り、がん細胞を見つけて光らせることで、ほぼ細胞単位でがん細胞の位置を正確に把握できるようになります。将来的には、この技術が人間の患者を治療する外科医にとって役立つのではないかと考えました。
もしこの発見が脳腫瘍の子供たちのためだけだったら、FDAへの臨床試験に必要な数億ドルの資金調達を支援してくれる投資家を見つけるのは本当に大変だったでしょう。そこで私はフレッド・ハッチ研究所を回り、大腸がん、乳がん、肉腫、前立腺がん、膵臓がんにかかったマウスを借りました。そしてその後2週間で、腫瘍ペイントがこれらすべての種類のがんを明るく照らすことを知りました。
マウスの癌モデルだけでなく、マウスの体内でヒトの腫瘍が増殖したという研究結果も出ています。これは私たちが想像していた以上の成果でした。
赤い点で示されている画像で、「N」と表示されているものはすべて前立腺がんを患ったマウスのリンパ節です。腫瘍ペイントで光ったリンパ節はすべて、がん細胞で満たされていることが示されました。腫瘍ペイントで光らなかったリンパ節には、がん細胞はありませんでした。「L」と表示されている小さな点はリンパ節ではありませんが、リンパ管です。リンパ節を次のリンパ節につなぐ管で、約200個のがん細胞がリンパ節からリンパ節へと移動しています。腫瘍ペイントは、わずかながん細胞がある場所を光で示すほどの感度があり、これはMRIスキャンの1万倍の感度で、外科医はそれをリアルタイムで観察することができます。
製薬会社がマウスから人間に直接アプローチすると失敗率が 94% になるので、私たちはマウスから始めました。その代わりに、犬という少し回り道をすることにしました。
私たちは、がん治療のために犬を連れてきた家族と一緒にこの研究を行いました。犬は研究用の動物ではなく、がんを患った家族のペットで、ワシントン州立大学獣医学部に連れてこられたのです。
犬が発症する癌の一つに肉腫があります。ここには、現在臨床製品となっているBLZ-100を注射された最初の犬が写っています。これは体内の静脈に注入する分子で、肉腫がどこにあっても見つけて光らせます。この最初の症例では、癌は光っていますが、正常組織は光っていません。ここではマウスから、研究用の癌ではなく、癌を持つ犬へと研究を進めています。
これは乳がんを患っている犬です。犬では乳腺癌と呼ばれます。外科医は右下の大きな斑点、つまり癌だと知っていましたが、臨床検査と事前に行われたスキャンから判断できたのはそれだけでした。この犬は手術前日に腫瘍マーカーを投与されましたが、外科医が確認できたのはこちらです。腫瘍だけでなく、肉眼では見えない癌の領域も確認できたのです。
アメリカ中で毎日、女性たちが「切除断端はきれいで、すべて順調だ」と言われ、その後スキャン検査を受けるのですが、6～9ヶ月後に悪い知らせが届くようになります。これは、外科医が必ずしも癌の位置を正確に把握できるとは限らず、癌が連続していない場合もあるためだと思います。癌は原発巣から少し離れた場所に飛び散ることもあり、少なくとも犬では、腫瘍ペイントがそれを発見するのに役立っています。
これはマウスで増殖しているヒトの乳がんであり、私たちはシーダーズ・サイナイ病院のチームと共同で開発した新しいデバイスを使用しています。このデバイスを開発したのは外科医であることがわかりました。つまり、このデバイスは外科医によって採用されると考えています。なぜなら、この開発は外科医から始まり、「これは使えると思うデバイスだ」と彼らは言ったからです。
ここでのポイントは、私が最初にお見せした脳のスライドに戻って、「組織はどこにあるのか？がんはどこにあるのか？」と自問自答してみることです。そして私はあなたにメスを渡しました。この場合、腫瘍だけを摘出し、正常組織を残すことはできるでしょうか？
この部屋にいる皆さんのほとんどは実際にそれができると思います。これは腫瘍ペイントを使った手術と使わない手術の違いを示しています。私たちの願いは、いつの日か外科医が、かつては腫瘍ペイントなしで癌患者の手術を行っていたことを信じられないようになることです。
これは、診療所で誰も見たくないスキャン画像の例です。これは脳幹ギローマで、脳と体の他の部分のちょうど間にある癌です。問題は、たとえ腫瘍ペイントでこれを照らしたとしても、ここで手術を行うことは絶対にできないということです。脳と体の他の部分を切り離してしまうからです。私は25年間、脳腫瘍の子供たちを診てきましたが、この種の癌で生き延びた子供は一人もいません。
診察室に入って、このカイル君のような小さな男の子に会うのは本当に辛いです。彼と両親に、この腫瘍が1年以内に命を奪う可能性が高いことを伝えなければならないのです。私たちは、この新しいプラットフォームと、私たちが研究している薬剤を活用して、この病気だけでなく、現在不治と考えられている他の病気にも挑戦しようと決意しました。
腫瘍ペイントについてお話しした内容はすべて、イスラエルのデスストーカーサソリから来ていますが、実はあらゆる植物、あらゆる動物は、日々の生活を営むために薬を作る必要があるのです。サソリは獲物を麻痺させるために薬を必要とします。このヒマワリは、虫に食べられないように薬を作る必要があります。虫にとっては朝食のようで、鮮やかな黄色で栄養たっぷり。なぜこのヒマワリ畑を丸ごと食い尽くさないのでしょうか？しかし、このヒマワリには殺虫剤が使われていません。ヒマワリは自らトリプシンインヒビターを作っていて、虫が分解するために噴射する酵素を阻害しているのです。
調べてみると、ヒマワリが分泌するトリプシンインヒビターは、サソリが作る分子と同じ分子規則に従っていることがわかりました。これは、文字通り分子の結び目で自らを結びつけていることから、ノットンペプチドまたはミニプロテインと呼ばれる種類の薬剤であることがわかりました。この結び目のおかげで、胃酸や血中の酵素に対する耐性が得られます。酵素はタンパク質系の薬剤を栄養源だと勘違いさせ、体の食べ物に変えて分解しようとします。広い視野で見れば、これらは人間の薬にとって実に美しい足場となるのです。
これらは世界中の様々な植物や動物によって作られています。一例を挙げましょう。2つ目のパネルは、アフリカのブラジルフルーツです。皆さんご存知かもしれませんが、もしかしたらご存知ないかもしれませんし、考えたくもないかもしれません。なぜ果物は甘いのでしょうか？果物が甘いのは、糖を作るからです。そして、動物がそれを食べて種をまき散らすからです。ブラジルフルーツは、実は糖を作るのに膨大なエネルギーを消費する代わりに、小さなノットチンという物質を作ります。このノットチンは私たちの味覚に、糖の1000倍も強く結合します。動物の口に糖を食べていると信じ込ませ、種をまきます。これは、自然が自らを守るため、あるいは同じ植物や動物の将来の世代を育てるために、これらの薬を作り出した一例にすぎません。
実は、これらは約23年前に初めて記述されたものです。プロジェクト開始当初、製薬会社が23年前に最初のノットンが記述されたにもかかわらず、なぜそれ以上の進歩を遂げられなかったのかを調べました。私たちはリストを作成しました。ここで科学の授業をするつもりはありませんが、一例として、これらは大腸菌と酵母ではうまく折り畳まれません。酵母とバクテリアは、タンパク質医薬品の開発においてバイオテクノロジー業界や製薬業界の主力です。これらの生物でノットンを作れないのであれば、別の解決策を見つけるために1億ドルもの投資をしないのも理解できます。
私たちは彼らが失敗した理由のリストを作成し、私の患者の一人のおばあちゃんからの贈り物のおかげで、クリス・メーリン（右）とコリン・コレンティという二人の男を雇うことができました。クリスはこの町のアムジェン社で分子生物学部門の責任者を務めていました。コリンは学生でした。私が彼を雇う前日に彼は論文発表を終え、全く別の目的で、人間の腎臓細胞に小さな結び目のあるタンパク質を作らせる方法を編み出していたのです。偶然にも私は彼の論文発表会に出席することになり、彼はすでにウッディンビルにある別のバイオテクノロジー企業に就職していました。そこで私は彼に「それで、あなたはそこで何をするつもりですか？」と尋ねました。彼は「結晶構造解析をして、新薬の発見を手伝います」と答えました。私は「では、10年後には何をしたいですか？」と尋ねました。彼は「CEOになりたいです」と答えました。私はこう言いました。「さて、今後 10 年間で、結晶学を専門とする人が CEO になるのを何度見たことがあるでしょうか」。それで私は彼を夢中にさせ、彼はやって来て、その後 6 か月で彼とクリスは 6 つの問題のうち 5 つを解決しました。
過去数年間で、私たちは6番目の目標に関して大きな進歩を遂げてきました。今日は、誰も見たことのないそのデータの一部をお見せします。
このプロジェクトを開始した当時、世界中の科学者によってノットチンが約300種類特定されていました。データベースでは、ノットチンの可能性があると特定されたのは約6000種類でした。私はOracleからコンピューターの専門家を雇い、世界中のゲノムデータベースをクロールするPythonプログラムを作成しました。そして、わずか1日半で、このカテゴリーに該当する植物や動物が生成する20万6000種類の薬剤をさらに特定しました。これらは現在、私たちの研究の青写真となっています。
以前は年間 12 人程度しか候補者を育てられませんでしたが、今では 3 週間で 1 万人ほど育てられるようになりました。最近では、6 日間で 3 万人を育てられるようになり、その数を超えました。
これがこれらの小さなノッティンタンパク質の見た目です。結び目ができており、活性基、電荷、およびタンパク質と相互作用する基がすべて表面にあることがわかります。
これが私たちの研究の成果です。これは基本的なタンパク質ですが、計算的に変化させ、様々な形状や電荷に変えることができます。これらのタンパク質はそれぞれ、アルツハイマー病、自閉症、がんを引き起こすタンパク質と相互作用し、それらのプロセスを阻害する可能性があります。これは、メルクやファイザーなどの製薬会社が製造している、これらよりも20分の1ほど小さい小さな分子では対処できない疾患に対処するための真の方法です。
これらをコンピューターで設計するときは、配列を入力してコンピューターに入力するだけです。研究室の人たちが私のクレジットカードを渡すと、次の火曜日にこの人が 10,000 個の遺伝子が入った FedEx の封筒を持ってやって来ます。
私たちはそれらの遺伝子を、HIVを引き起こすことはできないが遺伝子を運ぶことはできる改変したHIVウイルスに組み込み、不死化したヒト胎児の腎臓細胞に注入します。すると、私たちが家で寝ている間に、そのヒト胎児の腎臓細胞が一晩で薬剤を大量生産するようになります。そして朝、私たちは家に戻り、それをシェーカーから取り出し、精製する機械にかけます。そしてその日のうちに、新しい薬剤候補が完成するのです。
これらを製造するための最初のロボットを発注したばかりです。このロボットは月に約2000個のタンパク質を製造できるようになります。現在は週に約10個を製造しています。ロボットを導入することで、どれだけ生産量が増えるかお分かりいただけると思います。
繰り返しになりますが、これらの製品の開発に加えて、私たちは小児疾患に焦点を当てた治療チームも擁しています。最も治療困難な脳腫瘍の一つである膠芽腫に対する新たな標的を特定しました。図の上部には、1つの膠芽腫細胞が2つに分裂している様子が見られます。DNAはすべて完璧に分裂しており、間もなく2つの細胞になりますが、この標的を攻撃すると、細胞は爆発してしまいます。これは「有糸分裂破局」と呼ばれ、私たちはまさにこれを目指して、がん細胞を2つの娘細胞に分裂させるのではなく、実際に爆発させて崩壊させる新薬の開発に取り組んでいます。この分野では、非常に順調な進歩を遂げています。
このような会議で私が講演をすると、よくこう言われます。「がんに光を当てられるのなら、なぜ薬剤を届けられないのですか？」と。その理由は、サソリから抽出したクロロトキシンは、がん細胞だけでなく、肝臓や脾臓にも多量に作用するからです。もし毒素を投与すれば、これら2つの臓器が壊滅してしまいます。私たちはそれを避けたかったのです。
数年前、フレッド・ハッチで資金集めイベントを開催し、キャシー・ゴーツェン財団の支援を受けました。その夜、約10万ドルが集まりました。そこで私たちは「キャシーに敬意を表するために、このお金で何かユニークなことをしたい」と言い、世界中の科学者と自由に共有できる100種類の分子を集めたキャシー・ゴーツェン・ライブラリーを設立しました。私はチームにこう提案しました。「せっかく作るんだから、蛍光灯を当てて、がんを患ったマウスに投与し、これらの分子がどこに行き着くのか、興味深い場所に行くのかを見てみましょう」。すると、全くの偶然で、私たちが作った3番目の分子はがん細胞に行き着きましたが、肝臓や脾臓には行きませんでした。私たちの聖杯は、私たちが作った3番目の分子の中にあったのです。
この分子、どこから来たのか誰か分かりますか？ バッタです。バッタが今私たちに教えてくれています。私たちは計算能力を駆使して、この分子の何千ものバリエーションを作り、がん細胞に直接薬を届けるのに最も適していると思われるものを特定しようとしています。先週、最初の化学者を採用しました。実は、このプロジェクトを開始した2年半前には2人の科学者が取り組んでいましたが、今は32人目の科学者を採用したばかりで、今朝33人目の科学者と面接したばかりです。
私たちがやりたかったことの一つは、これらの分子がどこへ向かうのかをただ観察することでした。植物や動物にはそれぞれ、体内の様々な部位へ薬を届ける理由があります。私たちは自然に抗うのではなく、自然の働きを学び、それと共存しようと考えました。サソリやクモから28種類のタンパク質を合成し、クロロトキシンのように脳に取り込まれるタンパク質を3種類発見しました。これらの分子は、統合失調症、アルツハイマー病、自閉症など、低分子化合物では治療が難しい脳機能に影響を与えるあらゆる疾患の基礎研究に活用できる可能性があります。
脳周囲の体液に蓄積する分子の一つを発見しました。上のパネル中央の黒い点から出ている小さな尾をよく見ると、脳内で形成されつつある新しい神経細胞がそこにあります。つまり、この薬は神経幹細胞から生じる新しい神経細胞に特異的に作用するということです。アルツハイマー病のような神経発生疾患にとって、これは非常に重要な進歩となることは想像に難くありません。繰り返しますが、皆さんはこれらのスライドを公の場で初めてご覧になる方です。
膝や足の関節が痛み始めた経験のある方はいらっしゃいますか？ ええ、今、皆さんが手を挙げているのを見てください。科学的な質問をしますが、手は出ません。
意外なことに、28 個のサソリとクモの分子からテストした分子のうち、脊椎にある椎間板の軟骨、肋骨と胸骨の接合部、腰や肩のすべての関節、体のすべての関節に特異的に作用する分子がかなり多く見つかりました。これらの分子が関節にどれほど特異的に、どれほど高い位置で作用するかを見てみましょう。
ステロイドのような鎮痛剤をこれに塗布し、痛みのある箇所に直接注入すれば、4、5日しか効かず他の関節には影響がなく、6ヶ月間は別の注射を打つ必要がなくなることを想像してみてください。ステロイドを全身投与することで起こる副作用や、それらに対処する必要もありません。製薬会社が私たちと提携し、変形性関節症のブロックバスターとなる薬を開発すれば、小児脳腫瘍やその他の希少疾患に関する研究の多くを促進できるでしょう。これは私たちのミッションと非常に合致しています。
これはフレッド・ハッチがんセンターの建物の一つですが、大変ユニークなことに、4000平方フィート（約4000平方メートル）の増築スペースを私たちに提供していただきました。この一番上の窓列全体が、これらのタンパク質の新しい製造施設です。私たちが世界で他に類を見ない研究を行っていることを、センターは認識してくれています。そして最終的には、世界中の科学者が3週間、3ヶ月、あるいは3年間、私たちと共同研究できるような、世界クラスのプログラムを構築したいと考えています。この実現のために、異なる機関間の垣根を打破したいと考えています。
これはチームの一部です。この写真が撮影された当時から既に大きく成長していますが、実際に仕事をしているのはこの人たちです。彼らに感謝の意を表したいと思います。最後に、コミュニティの皆様にも感謝の意を表したいと思います。このプロジェクトを開始した当初、製薬会社が直面していた課題に加え、私たちはこれを独立したバイオテクノロジー企業としてスピンアウトさせないことを決めていました。もしスピンアウトさせてしまったら、投資家に対して最大限の利益を得る責任を負わなければならず、それはほぼ確実にその会社を製薬会社に売却することを意味します。そうなると、どの薬を製造し、どの薬を製造しないかの決定が、小さな委員会の手に委ねられることになります。私たちは、真に世界を変えることができると私たちが考えるものを、彼らに任せられるかどうか確信が持てませんでした。
プロジェクト・バイオレットは、私の患者であるバイオレットという少女に敬意を表して立ち上げました。彼女は死後、解剖で脳を採取し、研究ツールを作って世界と共有してほしいと私たちに頼みました。彼女に敬意を表してプロジェクト・バイオレットを立ち上げたのです。このプロジェクトは、まさに私たちが今まさに語っている全く新しい創薬プログラムの玄関口となりました。プロジェクト・バイオレットを通じて、過去2年間で800万ドル以上を調達し、33人の科学者を雇用し、ロボットを購入し、全速力で研究を進めることができました。同時に、これらの図書館を私たち自身の研究に利用できるようにし、製薬会社やバイオテクノロジー企業、そして他の方法では治療できない希少疾患の研究に取り組む学者とも提携しています。
